了解布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂伊布替尼对复发/难治性B 细胞淋巴瘤治疗效果，为B细胞淋巴瘤提供一种无需化疗的治疗方案。方 法 回顾性分析1例多疗程化疗后效果欠佳的B 细胞淋巴瘤Ⅳa 期患者的临床资料以及BTK 抑制剂伊布替尼治疗的效果。结 果 该患者对伊布替尼治疗敏感，预后良好。结 论 新型靶向药物BTK 抑制剂伊布替尼对难治或复发的B 细胞淋巴瘤具有良好的治疗效果。 关键词 B细胞淋巴瘤；BTK抑制剂；伊布替尼 B 细胞起源的淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤常见的亚型，在WHO 分类中，淋巴瘤没有独立的类别，而是与淋巴细胞白血病一起归类于淋巴组织肿瘤（淋系瘤）中［1］。临床上诊断及治疗难度大，多数患者经治疗后疾病复发或进展而导致死亡。现报道武汉市中心医院血液内科收治的1 例多疗程化疗后效果欠佳的B细胞淋巴瘤Ⅳa期患者，入院后予以脾动脉栓塞治疗，后口服BTK 抑制剂伊布替尼，取得较好疗效。伊布替尼是全球第一个上市的BTK抑制剂，于2013年11月获得FDA批准上市，2017年8月正式获得中国CFDA 批准应用于临床。伊布替尼是一种不可逆抑制剂，共价作用于BTK ATP 结合位点的Cys481。伊布替尼也被报道作用于HCK，HCK 基因编码的人类酪氨酸蛋白激酶［2］。伊布替尼见证了BTK 抑制剂在临床试验中的惊人突破，在MCL 和CLL 的临床治疗中显示出显著的无进展生存获益和总体生存获益［3］。通过对该病例诊治经过进行分析，提出了新型靶向药物伊布替尼的良好治疗前景。 1 病例介绍 1.1 病史经过 患者叶× ×，男，70 岁，退休人员。于2017 年11 月因左季肋部不适在深圳市某医院就诊，全腹增强CT：巨脾，肝门及腹膜后多发淋巴结肿大，诊断为淋巴瘤待排。随即转入武汉某医院，行骨髓穿刺，骨髓细胞学：异常淋巴细胞比例明显偏高骨髓象。骨髓流式免疫分型：约64. 2%细胞（占有核细胞）为单克隆性异常成熟小B淋巴细胞，细胞与正常淋巴细胞大小相似，SSC稍大，不表达CD5、CD10、Ki-67，表型不似典型CLL、SLL、HCL、FL、MCL、DLBCL、BL，不能除外边缘区淋巴瘤或其他B 细胞淋巴瘤。骨髓活检提示淋巴细胞显著增生，考虑小B 细胞淋巴细胞骨髓侵犯，免疫组化：CD3、CD5-、CD10-、CD20+、CD23+、CD138-、Bcl-2+、Bcl-6-、CyclinD1、Ki-67-（见1）。抗原受体基因重排检测：以上检测到IGHB、IGKB 单克隆性重排基因片段。诊断为B 细胞淋巴瘤Ⅳa 期。患者拒绝进行淋巴结活检。后在武汉市另一家医院行化疗，2018年1月6日开始R-CVP方案（美罗华、地塞米松、长春地辛、环磷酰胺），1月30日和2 月24 日分别行R-COP 方案两次（美罗华、环磷酰胺、长春地辛、地塞米松），疗效欠佳，3 月29 日行R-FC方案（环磷酰胺、氟达拉滨、美罗华），4月24日FC化疗方案（氟达拉滨、环磷酰胺），5月23日行第6次药物化疗（具体方案不详）；化疗期间有反复发热及骨髓抑制症状，化疗效果欠佳，脾脏进行性肿大至脐周水平。2018年9月10日来笔者所在医院就诊，收治血液内科。 1.2 入院后诊断及治疗 9月11日血常规：白细胞计数17. 90 × 109/L，血红蛋白浓度91 g/L，血小板计数28 × 1012/L，中性粒细胞计数0. 95 × 109/L，淋巴细胞计数16. 75 × 109/L；淋巴细胞亚群分析：CD19+细胞占淋巴细胞63. 97%，CD3-、CD16+、CD56+细胞占淋巴细胞5. 81%，CD4/CD8为0. 42，CD4+细胞占淋巴细胞8. 31%，CD3+细胞占淋巴细胞29. 09%；网织红细胞计数无明显异常；白细胞分类计数：中性粒细胞11. 0%，淋巴细胞84. 0%；外周血细胞形态：淋巴细胞比例增高，可见幼稚淋巴细胞；血小板散在少见；部分红细胞体积偏大；肝炎全套（定量）：乙肝表面抗体、核心抗体阳性，余指标正常；生化检查：白蛋白32. 9 g/L、球蛋白36. 6 g/L、余指标大致正常，凝血全套：血浆纤维蛋白（原）降解产物11. 310 μg/mL，D-二聚体2. 38 μg/mL，心电图无异常。2018 年9 月12 日行脾动脉栓塞术。9 月23 日复查血常规：血红蛋白浓度72 g/L，白细胞计数33. 91 × 109/L，血小板计数46 × 1012/L ，中性粒细胞计数3. 91 × 109/L，淋巴细胞计数28. 83 × 109/L。9月25日开始口服伊布替尼（批号：2018B03170；规格：140 mg；包装规格：90粒/瓶/盒；公司名称：Pharmacyclics LLC），每次560 mg（4 粒），每日一次，长期口服。10 月18 日复查血常规：白细胞计数14. 42 × 109/L，血红蛋白浓度88 g/L，血小板计数88 × 1012/L，中性粒细胞计数2. 44 × 109/L，淋巴细胞计数11. 01 × 109/L；患者血小板较前明显升高，脾脏较前明显缩小，治疗效果佳。 2 讨论 因患者未行脾脏、淋巴结活检，无法明确具体病理诊断。但该患者骨髓流式免疫分型高度提示边缘区淋巴瘤。脾边缘区淋巴瘤（splenic marginal zone B-cell lymphoma，SMZL）为一类少见的、惰性的、以原发性脾浸润为特征的低级别非霍奇金淋巴瘤，较少发生侵袭转移［4］。临床表现是脾脏肿大，正常血细胞减少，外周血淋巴细胞增多。这些症状与脾功能亢进、骨髓受累有关。由于中到重度的脾肿大，大多数患者都会上腹部不适或疼痛［5］。SMZL的诊断以脾脏组织学检查为金标准。表现为肿瘤细胞侵入白髓、淋巴滤泡套区和生发中心，形成结节性淋巴瘤。瘤细胞免疫组织化学为CD45、CD20、CD79a、PAX5、IgD 和Bcl-2 阳性［6］。由于脾脏切除存在一定风险，有一部分患者无法获得脾脏病理标本，2008年欧洲淋巴瘤协作组提出了SMZL 的诊断标准：① 脾脏组织学病理同时CLL 免疫表型积分≤ 2 分。② 或如不能获得脾脏组织学标本时，但是具有典型血液和骨髓细胞形态学、免疫表型和骨髓窦内CD20阳性细胞浸润［7］。 B细胞淋巴瘤的治疗目前无标准的一线治疗方法，治疗策略取决于疾病的分期和临床表现。脾切除手术或联合利妥昔单抗的免疫化疗仍是主要治疗手段。该病例身体状况无法耐受脾切除手术，选择行脾动脉栓塞术，以微创的方法达到类似脾切除的效果，具有创伤小、疼痛轻、恢复快、微创手术视野清楚、血管处理精细等优点，达到减轻肿瘤负荷的目的。 该病例使用伊布替尼取得了很好的治疗效果，伊布替尼是一种口服、高选择性的Bruton′s 酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。而BTK是一种胞质内酪氨酸激酶，它表达于几乎所有的髓系细胞以及淋巴细胞中（T细胞及浆细胞除外），主要是祖系B细胞和前B细胞，其对B淋巴细胞的发生、发育、信号转导和生存起着重要的作用［8］。BTK 其激活后可活化下游NF-κB 和RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路，是BCR 通路的核心，被认为在恶性B 细胞的存活、增殖、粘附和迁移中起着关键作用［9-10］。通常情况下，淋巴瘤细胞在外周血中循环，它们通过趋化因子梯度被组织基质细胞吸引，在骨髓归巢中，CXCL12-CXCR4轴是最重要的，BCR 抑制剂干扰这些归巢机制，导致淋巴瘤细胞从组织部位进入外周血，导致淋巴细胞增多，淋巴细胞增多与淋巴结体积缩小和临床改善同时发生［11］。特异性小分子抑制剂伊布替尼的问世给B细胞肿瘤的治疗带来新的契机。伊布替尼不可逆地结合BTK，有效抑制包括慢性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液系统B 细胞恶性肿瘤细胞的生存和发展［12］。在体外试验和临床应用中，伊布替尼已被证明能有效抑制BCR 信号传递，防止淋巴细胞粘附和归巢，抑制微环境的保护作用［13］。美国食品和药品管理局已于2013 年9 月13 日和2014 年2 月11 日先后批准伊布替尼进入生产，用于复发的MCL患者和CLL患者。国内该药于2017年上市。大量文献报道，伊布替尼能有效克服P53/ target=_blank class=infotextkey>P53 突变或IGHV 未突变的高危因素，对此类慢性淋巴细胞白血病患者疗效较好。BTK 抑制剂Ibrutinib在一系列B细胞恶性肿瘤中表现出良好的临床疗效。Ibrutinib是一种不可逆抑制剂，共价作用于BTK-ATP 结合位点的Cys481，从而阻断B细胞受体信号转导。虽然Ibrutinib 为B细胞恶性肿瘤提供了突破性的治疗，但它被发现迅速获得耐药性［14］。伊布替尼不可逆抑制BTK，阻断B 细胞肿瘤中异常活跃的细胞信号传导，发挥抗肿瘤的作用［15］，它还与其他激酶（如EGFR、白细胞介素-2 诱导酪氨酸激酶（ITK）和JAK3）的非靶向作用有关。这就产生相应的副作用，如抑制血小板功能和诱导房颤［9］。该病例使用伊布替尼取得了很好的治疗效果。随访至今，患者各项指标均正常，患者左季肋部不适好转，生活质量较前明显提高。尚未发现骨髓抑制、脱发、头痛、房颤、血小板功能异常、出血、感染、间质性肺疾病、白细胞淤滞、继发恶性肿瘤、肿瘤溶解综合征等药物不良反应。本病例虽然诊断边缘区淋巴瘤缺乏足够依据，但对伊布替尼的反应性良好，提示我们该药不仅可用于目前获批的适应证MCL和CLL，还可用于更多类型的B细胞淋巴瘤。武汉市中心医院血液科近年来对分子靶向治疗的作用机制进行深入探讨，并应用于临床，如去甲基化药物治疗慢性粒单白血病［16］、阻断JAK/STAT 治疗噬血细胞综合征和移植物抗宿主病（GVHD）［17］、阻断BTK 信号通路治疗急慢性GVHD，均在保证患者安全性的前提下取得较好效果。可见临床治疗不能局限于药物适应证，而应拓宽思路，勇于探索。只有不断学习新理论新知识，才能更好地运用现有的治疗手段和方法，不断提高治疗水平，造福更多血液系统肿瘤患者。近年来基于人们对血液恶性肿瘤发病机制的关键分子、通路认识的不断提高，高效、低毒、使用方便的以细胞内信号通路为中心的新型药物大量涌现，将使血液恶性肿瘤从化学免疫疗法到分子靶向治疗的道路上更进一步，患者的疗效也不断提高。 参考文献略 文献来源：孙琼，王红祥，陈莉，等. BTK 抑制剂伊布替尼治疗B 细胞淋巴瘤Ⅳa 期1 例[J]. 江汉大学学报（自然科学版）, 2019, 47(4): 357-360. DOI：10.16389/j.cnki.cn42-1737/n.2019.04.011
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